【弁言小序】
近年来，仿制药和原研药企对于药物晶型方面的研究和专利保护越来越重视，与之息息相关的化合物晶体的专利审查标准，特别是创造性的审查标准，也就成为外界关注的热点和难点问题。然而，外界对于该问题长期存在一些有失偏颇的观点，例如有观点认为化合物晶体类专利基本都会被宣告无效，有的认为化合物晶体的制备本身就有创造性的高度从而只要是制备出了全新的化合物晶体就应该具备创造性等。本文希望借助一个具体的无效案例，揭开晶体化合物专利的神秘面纱，还原真实的晶体化合物创造性的判断方法。
【理念阐述】
对晶体化合物而言，其创造性的审查同样要符合《专利审查指南》中“三步法”以及第二部分第十章关于化合物创造性的专门规定。2020年底发布的关于修改《专利审查指南》的公告（第391号）对上述专门规定做了相应的修改：
（1）判断化合物发明的创造性，需要确定要求保护的化合物与最接近现有技术化合物之间的结构差异，并基于进行这种结构改造所获得的用途和/或效果确定发明实际解决的技术问题，在此基础上，判断现有技术整体上是否给出了通过这种结构改造以解决所述技术问题的技术启示。
需要注意的是，如果所属技术领域的技术人员在现有技术的基础上仅仅通过合乎逻辑的分析、推理或者有限的试验就可以进行这种结构改造以解决所述技术问题，得到要求保护的化合物，则认为现有技术存在技术启示。
（2）发明对最接近现有技术化合物进行的结构改造所带来的用途和/或效果可以是获得与已知化合物不同的用途，也可以是对已知化合物某方面效果的改进。在判断化合物创造性时，如果这种用途的改变和/或效果的改进是预料不到的，则反映了要求保护的化合物是非显而易见的，应当认可其创造性……”
对于晶体化合物而言，上述修改之后的规定与之前规定的“结构上与已知化合物接近的化合物，必须要有预料不到的用途或者效果”在实际判断结果上并无实质不同。理由在于：多年的审查和司法实践形成了这样的共识，化合物的某种晶型，与该化合物的无定型或其他晶型相比属于结构接近的化合物（参见最高人民法院行政裁定书（2011）知行字第86号），通常认为现有技术存在对化合物多晶型问题进行研究和改进的启示，即现有技术对这种结构上的改变存在明显启示。基于此，化合物晶体的创造性判断往往难点和焦点就集中在技术效果的判断上。
【案例演绎】
本文涉及的一起专利权无效宣告请求案，权利要求1保护一种结晶形式的普那布林一水合物，其表现出包括选自2θ为8.1°、13.1°、16.3°、23.9°、24.2°、24.5°和26.6°的峰中的至少三个特征峰的X射线粉末衍射图。
普那布林是从海洋天然产物发展而来的具有抗肿瘤活性的候选药物，2020年9月注射用普那布林浓溶液被国家药品监督管理局药品审评中心纳入“突破性治疗品种”。该案涉及的是普那布林一水合物的具体晶型。
无效宣告请求人使用的最接近的对比文件证据2，是涉及脱氢苯基阿夕斯丁及其类似物以及脱氢苯基阿夕斯丁及其类似物合成的专利文献，其实施例13的确公开了普那布林化合物，其在图40中还示意性标出了水分子，但并不知晓该水分子存在的状态，即并不知晓证据2实际是否制备了一水合物以及其晶型信息、所述水分子以何种形式存在，更不可能知晓一水合物对应的XRPD图谱以及2θ值，依据证据2的图40不能认为本专利权利要求1限定的晶型已在证据2中公开。因此，权利要求1与证据2相比，存在如下区别特征：权利要求1限定普那布林一水合物晶体的2θ值，证据2只是公开了普那布林并在图40示意性标出了水分子。
请求人认为，公知常识性证据3公开了水合物较其他晶型更好的水溶性，且一水合物产生机率接近50%，所以请求人认为得到一水合物且获得较好的稳定性、溶解度是可预期的。
专利权人认为，证据3仅泛泛提到多晶型和水合物，没有教导特定的普那布林的一水合物晶体，也没有提及普那布林能否形成水合物及其稳定性等其他性质，水溶性也不等同于在特定溶剂体系中的溶解性。
双方关于创造性的争议焦点在于，根据涉案专利说明书的记载，权利要求1的晶体化合物获得了何种技术效果。
合议组认为，根据本专利说明书的记载，本专利公开了九种结晶形式，形式1是普那布林一水合物，形式2是普那布林异丙醇溶剂化物，形式3是普那布林的无水形式，形式4是普那布林甲醇溶剂化物，某些条件下，形式1可以转成其他八种形式，也可以将其他形式转化成形式1。其中，实施例5记载了溶解性方面的效果：“将KF分析为约3.1％水含量的一批普那布林加入kolliphor（40质量％）和丙二醇（60质量％）的混合物。在溶液中形成不溶性颗粒，并且确定该不溶性颗粒为无水普那布林（形式3）。根据图29中所述的步骤再处理该批料以形成普那布林一水合物（形式1）。KF分析显示出经再处理的普那布林的水含量为约5.1％，这与一水合物的理论水含量一致。普那布林一水合物（形式1）完全溶解于kolliphor（40质量％）和丙二醇（60质量％）的混合物并且在溶液中未形成不溶性颗粒。因此，普那布林一水合物（形式1）比含有无水普那布林（形式3）的普那布林组合物显示出更好的溶解性”。说明书表10提供了普那布林一水合物在各种溶剂中的重量法溶解度数据。可见，本专利实施例5已经记载了，普那布林一水合物（形式1）相对于无水普那布林（形式3）在kolliphor（40质量％）和丙二醇（60质量％）的溶剂体系中显示出更好的溶解度（完全溶解）。关于该效果，专利权人在2020年7月29日提交的补充实验数据证明，“经溶解度测定可知，形式1的普那布林一水合物在该体系中的溶解度是无水普那布林的5倍左右。具体地，在25℃下，在2mL的kolliphor（40质量％）和丙二醇（60质量％）的混合溶剂体系中，无水普那布林形式3经2小时的溶解度为1.8mg/mL左右，经约12小时，无水普那布林形式3的溶解度可达4mg/mL，而本专利的普那布林一水合物晶体形式1经2小时的溶解度即达到了23mg/mL。这也进一步证实了在该特定的溶剂体系中，本专利的普那布林一水合物形式1具有显著更优的溶解性，且能实现快速溶解。相反，无水普那布林形式3经历较长时间才能达到4mg/mL，说明此时溶液已达到临界状态，溶液状态不稳定”，上述描述进一步佐证了实施例5的结论。此外，说明书还有关于普那布林一水合物（形式1）稳定性、吸湿性方面的记载。
基于上述分析，根据本专利说明书的记载，权利要求1保护的形式1化合物获得的技术效果是：在特定溶剂体系中比无水普那布林更好的溶解度（完全溶解）、同时兼具较好的稳定性和吸湿性。因此，本专利权利要求1相对于证据2实际解决的技术问题是，制备出某一特定晶型的普那布林一水合物晶体，从而实现了具有在特定溶剂体系中比无水普那布林更好的溶解度（完全溶解）、同时兼具较好的稳定性和吸湿性的技术效果。
证据3虽然给出了药物的一水合物产生概率相对于其它溶剂合物更高、且水合物较其他晶型水溶性更好的信息，但并不意味着任何化合物的水合物均必然具有良好的水溶性并能满足产业需要。从证据2出发即便结合证据3，也无法得出本专利权利要求1保护的普那布林一水合物的一种具体的晶型。退一步说，即便能够预期制备出一水合物，但根据证据2和证据3，完全无法预期本专利具有某一特定晶型的普那布林一水合物晶体具有在特定溶剂体系中比无水普那布林更好的溶解度（完全溶解）、同时兼具较好的稳定性和吸湿性这样的效果。可以看出，专利权人是经过各种溶解体系的筛选后，最终选出了本专利的一水合物晶体并获得在kolliphor（40质量％）和丙二醇（60质量％）这种特定溶剂体系中完全溶解的技术效果（远好于无水普那布林在该特定溶剂中的溶解度，本专利实施例5已证实），这一结果对于普那布林注射液的研究有积极意义。这种改进是本领域技术人员无法预期的，而且在产业上是有益的。
因此，权利要求1相对于证据2和公知常识（证据3）的结合，是非显而易见的，且产生了预料不到的技术效果，符合专利法第二十二条第三款的规定。
近年随着案件数量的增长以及当事人举证水平的提升，晶体类案件对于技术效果的认定难度越来越大，而本案虽然案情简单，却能够较好地诠释晶体化合物创造性的判断方法。此外，本案对于专利权人在无效程序中补充的实验数据的认定，也契合了2021年1月15日起施行的《专利审查指南》第二部分第十章第3.5节“关于补交的实验数据”修改的最新规范。（国家知识产权局专利局复审和无效审理部 刘静）
（编辑：晏如）
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